کنترل بازخوردی غیرخطی مبتنی بر تحلیل دوشاخهشدگی تکامل جهشهای سرطانی همراه با یادگیری تقویتی عمیق و پروفایلهای جهشی بالینی واقعی
کلمات کلیدی:
تکامل جهش سرطان, کنترل بازخوردی غیرخطی, یادگیری تقویتی عمیق, دینامیک انشعاب, انکولوژی تطبیقیچکیده
تکامل جهشهای سرطانی یکی از مهمترین موانع دستیابی به پاسخ درمانی پایدار در بدخیمیهای پیشرفته محسوب میشود. ناهمگنی تومور، دینامیک غیرخطی جهشها، مقاومت تطبیقی و ناپایداری ژنومی زمانی، حساسیت درمانی را در طول فرآیند درمان بهصورت پیوسته تغییر میدهند. روشهای متداول بهینهسازی درمانی اغلب قادر به مدلسازی رفتارهای انشعابی و گذارهای غیرخطی ناشی از تکامل جهشی نیستند. در سالهای اخیر، تلفیق انکولوژی ریاضی با سیستمهای کنترل هوشمند مسیرهای جدیدی را برای تنظیم پویای درمان و طراحی مداخلات تطبیقی فراهم کرده است. با این حال، بیشتر مطالعات موجود یا بر مدلهای سادهسازیشده قطعی تکیه دارند یا تعامل میان تکامل چشمانداز جهشی و یادگیری بازخوردی درمان را نادیده میگیرند. در این پژوهش، یک چارچوب جدید کنترل بازخوردی غیرخطی مبتنی بر تحلیل انشعاب همراه با یادگیری تقویتی عمیق برای تنظیم تکامل جهشهای سرطانی بر اساس پروفایلهای جهشی واقعی بالینی ارائه شده است. مدل پیشنهادی با ترکیب نظریه سیستمهای دینامیکی غیرخطی، تحلیل انشعاب تطبیقی و الگوریتم یادگیری عمیق DDPG، یک ساختار کنترل حلقهبسته درمانی ایجاد میکند که قادر است شدت درمان را متناسب با وضعیت در حال تغییر جهشها بهصورت پویا تنظیم کند. همچنین دادههای واقعی جهشهای سوماتیک استخراجشده از پایگاههای معتبر ژنومی سرطان در مدل وارد شدهاند تا واقعگرایی زیستی و قابلیت کاربرد بالینی افزایش یابد. در چارچوب توسعهیافته، جمعیت سلولهای توموری بهصورت زیرسیستمهای تکاملی غیرخطی مدلسازی شدهاند که شامل گذارهای رشد وابسته به جهش، فشار انتخابی ناشی از درمان و ظهور مقاومت تطبیقی هستند. تحلیل انشعاب برای شناسایی آستانههای بحرانی مرتبط با تقویت سریع جهشها و نواحی ناپایداری مورد استفاده قرار گرفته است. سپس عامل یادگیری تقویتی عمیق سیاستهای درمانی بهینهای را فرا میگیرد که قادر به سرکوب مسیرهای ناپایدار جهشی و همزمان کاهش سمیت درمانی هستند. نتایج شبیهسازی نشان میدهد که راهبرد پیشنهادی قادر است دینامیک تکامل جهشها را بهطور معناداری پایدار کرده، ظهور مقاومت را به تأخیر انداخته و سرکوب بلندمدت تومور را نسبت به پروتکلهای درمانی ثابت بهبود دهد. علاوه بر این، تحلیلهای حساسیت چندپارامتری نشان دادند که کنترل تطبیقی غیرخطی میتواند گسترش نوسانی جهشها را در شرایط ناهمگنی ژنومی بهطور قابل توجهی کاهش دهد. چارچوب پیشنهادی، یک الگوی محاسباتی مقیاسپذیر برای بهینهسازی هوشمند درمان سرطان ارائه میکند و مسیر قابل تفسیر ریاضی برای توسعه سامانههای انکولوژی تطبیقی شخصیسازیشده فراهم میسازد.
مراجع
Araujo RP, McElwain DLS. A history of the study of solid tumour growth: the contribution of mathematical modelling. Bull Math Biol. 2004;66(5):1039-1091.
Gatenby RA, Silva AS, Gillies RJ, Frieden BR. Adaptive therapy. Cancer Res. 2009;69(11):4894-4903.
Rockne RC, Hawkins-Daarud A, Swanson KR, et al. The 2019 mathematical oncology roadmap. Phys Biol. 2019;16(4):041005.
Zhang J, Cunningham JJ, Brown JS, Gatenby RA. Integrating evolutionary dynamics into treatment of metastatic castrate-resistant prostate cancer. Nat Commun. 2017;8(1):1816.
Enriquez-Navas PM, Kam Y, Das T, et al. Exploiting evolutionary principles to prolong tumor control in preclinical models of breast cancer. Sci Transl Med. 2016;8(327):327ra24.
West J, You L, Brown JS, Newton PK, Anderson ARA. Towards multidrug adaptive therapy. Cancer Res. 2020;80(7):1578-1589.
West J, Schenck RO, Gatenbee C, Robertson-Tessi M, Anderson ARA. Multidrug cancer therapy in metastatic castrate-resistant prostate cancer: an evolution-based strategy. Clin Cancer Res. 2020;26(21):5586-5596.
Sun X, Bao J, Shao Y. Mathematical modeling of therapy-induced cancer evolution. Adv Drug Deliv Rev. 2021;178:113943.
Kim E, Brown JS, Eroglu Z, et al. Adaptive therapy for metastatic melanoma: predictions from patient calibrated mathematical models. Cancer Res. 2021;81(2):517-525.
Rączkowska A, Rymarczyk G, Kluza E, et al. Deep learning-based tumor microenvironment segmentation and mutation prediction in lung adenocarcinoma. BMC Cancer. 2022;22(1):1045.
Gupta P, Singh A, Kumar R. A new deep learning technique reveals the exclusive functional impacts of cancer mutations. J Biol Chem. 2022;298(9):102345.
Vignon C, Rabault J, Vinuesa R. Recent advances in applying deep reinforcement learning for flow control: perspectives and future directions. Phys Fluids. 2023;35(3):031301.
Sharma M, Komninos A, Lopez-Ibanez M, Kazakov D. Deep reinforcement learning based parameter control in differential evolution. Evol Comput. 2019;27(4):567-595.
Irmouli M, Benazzoug N, Adimi AD, et al. Genetic algorithm enhanced by deep reinforcement learning in parent selection mechanism and mutation. Expert Syst Appl. 2024;237:121356.
Ibrahim B, Eladl A, Lashin A, Elsheikh S. Artificial intelligence in mitotic checkpoint modeling and cancer systems biology. Brief Bioinform. 2026;27(1):bbaf729.
Hou P, Lin Y, Zhang C, Wang Y. DeepGene-BC: deep learning-based breast cancer subtype prediction using somatic mutation profiles. Cancers (Basel). 2026;18(4):570.
Zhu W, Li Y, Chen H. A DDPG-based approach to optimizing tumor-immune dynamics for adaptive chemotherapy. Comput Biol Med. 2026;182:109847.
Kiram FME, Youkana I, Saouli R, Susto GA, Kahloul L. Recurrent deep reinforcement learning for chemotherapy control under partial observability. arXiv. 2026:2605.02552.
دانلود
چاپ شده
شماره
نوع مقاله
مجوز
حق نشر 2026 مجله علمی مطالعات پژوهشی در مهندسی مکانیک آینده

این پروژه تحت مجوز بین المللی Creative Commons Attribution 4.0 می باشد.


